治白癫疯办法 https://m-mip.39.net/nk/mipso_4792653.html为规范使用肿瘤生物标志物监测结果，本文综合复发/转移性乳腺癌生物标志物检测领域的指南、共识、重要文献及我国临床实践，为其在复发/转移性乳腺癌诊治策略和动态监测的临床使用中提供指导性建议。
转移性乳腺癌治疗难度大、预后不佳，且90%以上的转移性乳腺癌为治疗后再次进展，因此复发/转移性乳腺癌患者治疗上须综合参考临床和实验室证据，仔细权衡治疗产生的不良反应与预期临床获益之间的关系。
目前临床主要依据肿瘤的雌激素受体（ERα）、孕激素受体（PR）表达及人表皮生长因子受体2（HER2）扩增状态对乳腺癌进行分层管理，选择综合治疗方案。
随着分子靶向和免疫药物在乳腺癌临床治疗中的应用，除了ERα、PR和HER-2外，乳腺癌相关基因1（BRCA1）/乳腺癌相关基因2（BRCA2）、PIK3CA和PD-L1等标志物亦可作为PARP、PI3Kα和PD-L1抑制剂等临床应用的伴随诊断和预后指标。
此外，基于体液标本的液态活检较传统组织活检具有依从性好、标本易获取、疗效可动态监测等优势。
在个体化精准医学时代，包括组织活检和液体活检在内的肿瘤生物标志物检测在辅助制定复发/转移性乳腺癌的治疗方案和疗效监测中尤为重要。
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复发/转移性乳腺癌组织病理诊断的生物标志物
1.ERα、PR、HER2ERα、PR、HER-2和Ki-67状态是判断早期浸润性乳腺癌（非特殊类型）分子分型的重要指标，根据其不同的状态可以分为Luminal型（LuminalA和LuminalB）、HER-2过表达型或基底样型（Basal-like），基底样型通常也被称为三阴性（TNBC），但并不是所有的三阴性癌均为基底样乳腺癌，需增加免疫组化标记（特别是CK5/6和EGFR）予以进一步证实。
年Tanner等在首次报道了乳腺癌转移灶与原发灶相比，HER-2状态会发生变化。
现有的研究表明，与原发灶相比，部分晚期乳腺癌转移灶的ERα、PR和HER2状态均可能发生变化，导致晚期乳腺癌治疗策略随之改变。
统计显示，原发灶ER、PR、HER2为阳性而转移灶为阴性乳腺癌病例的发生比例分别为12%~24%、22%~41%、3%~16%，由原发灶阴性而转移灶阳性病例比例依次为5%~9%、7%~19%、1%~5%。
由于乳腺癌肿瘤本身的异质性，即使早期乳腺癌同一瘤体内部肿瘤异质性的存在，有可能在肿瘤进展出现优势克隆，从而出现和原发肿瘤不同的基因表达谱。
且化疗和内分泌治疗与ERα状态改变可能相关，ERα状态在原发灶和转移灶检测前后不一致的患者较两者一致的患者预后更差，尤其是ERα阳性转阴性的患者。
专家组意见复发/转移性乳腺癌再活检明确ERα、PR、HER2状态，对进一步治疗至关重要。建议临床可能的情况下对于所有晚期乳腺癌患者进行复发/转移灶ERα、PR和HER2状态再活检，根据再活检ERα、PR和HER2状态，结合临床及影像学特征综合考虑选择复发/转移性乳腺癌的治疗策略。
2.乳腺癌来源标志物ERα介导的信号通路可导致HER2表达下调，ERα表达水平越高乳腺癌复发风险越低。PR的表达很大程度上依赖于ERα，肿瘤组织中表达PR而不表达ERα的概率不到1%，乳腺癌复发时ERα及PR表达均降低，且乳腺癌HR+/HER2+亚型发生转移后更易转变为HR-/HER2+亚型（P=0.）。
HER2通过参与多种信号途径调控细胞分裂、分化和血管生成，免疫组化检测发现HER2在乳腺癌中过表达率为15%~25%，且与有淋巴结转移呈正相关。BRCA1基因突变与腋窝淋巴结转移呈正相关，与ERα阳性呈负相关，且携带BRCA1基因突变的乳腺癌患者更易发生远处转移。
上皮细胞钙粘蛋白（E-cadherin）表达完全缺失或者部分缺失与乳腺癌高侵袭性密切相关。转录因子GATA3是诱导祖细胞定向分化为乳腺上皮细胞的重要因子，是用于判定乳腺癌来源的一种蛋白标志物。
研究显示GATA3在乳腺癌术前中的表达高于术后（P0.01），而E-cadherin在乳腺癌术前的表达低于术后（P0.01），联合检测GATA3和E-cadherin对判断癌组织是否来源于乳腺具有重要意义。
nm23表达程度与淋巴结转移呈负相关，在无淋巴结转移、ERα和PR阳性患者中，nm23基因阳性表达率较高；在中国乳腺癌患者中，nm23在N0期患者中的表达显著高于在N1-3期患者（P0.05），因此认为nm23可作为评估乳腺癌淋巴结转移的重要因子。
动态监测血清蛋白标志物对预测乳腺癌复发/转移风险和判断患者预后具有重要的指导意义，目前常用于乳腺癌的血清蛋白标志物有癌抗原（CA-）、癌胚抗原（CEA）和表皮生长因子受体HER2细胞外结构域（HER2ECD）等。
CA-在健康人群血清中的参考值为30U/mL，其浓度上升与乳腺癌肿瘤负荷及远处转移风险呈正相关，如浓度U/mL可预示临床上肿瘤转移，检测血清CA-能较早地发现乳腺癌复发或转移。
而HER2ECD的研究目前处于小样本临床试验阶段。生物标志物对确认乳腺癌复发灶和转移灶来源及预后评估具有重要作用，但灵敏性或特异性不高，而多标志物联合检测更优，如在乳腺液态活检中CA-特异性高达94%，而敏感性仅为57%，CEA与CA-联合检测可将敏感性提高至83%。
因此，采用多种标志物联合检测并结合临床体检及影像学检测手段，可更有效预测和确定乳腺癌复发和转移。
专家组意见在复发/转移性乳腺癌组织中，ER、PR、HER2、BRCA1、E-cadherin、GATA3等经典乳腺癌相关基因的表达较原发性乳腺癌表达发生显著改变，检测其表达有助于与第二非乳腺肿瘤及原发性乳腺肿瘤进行鉴别诊断，并结合临床及影像学特征最终确诊，进而制定化疗、内分泌治疗及靶向治疗方案。nm23基因与乳腺癌复发和转移的相关性研究报道不少，但仍需更多的前瞻性临床研究进一步分析。当晚期复发/转移乳腺癌患者肿瘤组织难以获取时，液体活检联合检测CA-、CEA，HER2ECD可有效预测乳腺癌复发和转移。乳腺癌一线治疗疗效的预测生物标志物
1.HER2/neu基因突变在乳腺癌中常见的基因变异类型为HER2基因扩增，但HER2点突变可见于HER2基因扩增耐药患者或非HER2基因扩增患者。
HER2点突变发生率为2.0%~2.4%，可能导致抗HER2治疗的获得性耐药，与曲妥珠单抗和拉帕替尼耐药相关。在HER2阳性乳腺癌中，PIK3CA突变和PTEN缺失在曲妥珠单抗耐药中发生率占13%~31%和22%~47%。
mTOR抑制剂依维莫司克服HER2耐药的BOLERO1/3研究汇总分析显示，PIK3CA突变或者PTEN缺失能独立预测依维莫司的疗效和不良预后。HER2与EGFR和HER3等共表达在HER2阳性乳腺癌中占10%~36%，参与抗HER2治疗的原发耐药和继发耐药机制中。
在TBCRC研究中提及EGFR扩增的HER2阳性乳腺癌患者中，表现出对曲妥珠单抗耐药却对拉帕替尼显示出临床疗效。
HER3过表达主要造成曲妥珠单抗原发耐药，临床上使用帕妥珠单抗显著阻止HER2和HER3形成异源二聚体，在曲妥珠单抗基础上显示出卓越的15.7个月的总生存临床获益，以及总有效率显著差异（69.3%vs80.2%）。
HeCOG研究一线接受曲妥珠单抗治疗的例晚期乳腺癌患者，EGFR扩表达与曲妥珠单抗耐药密切相关，而HER3高mRNA患者接受曲妥珠单抗生存预后更佳，由于样本量有限，HER3在HER2阳性耐药尚有争议，其作为耐药标志物以及指导后续靶向治疗策略有待于在大样本临床试验中得以证实。
专家组意见HER2/neu扩增阳性是曲妥珠单抗等靶向药物的必要标志物，曲妥珠单抗耐药常见的标志物有HER2点突变、旁路EGFR或IGFR扩增、下游PI3K/AKT/mTOR通路活化等，尤其HER2/neu基因突变可能参与抗HER2治疗的获得性耐药，明确HER2/neu突变状态有利于下一步治疗方案的选择。PIK3CA突变和PTEN缺失可作为HER2阳性晚期乳腺癌预后不良及评估联合依维莫司治疗敏感性的标志物，但其他耐药标志物与靶向联合策略还有待大样本临床试验验证。2.ESR1ER存在ERα和ERβ两种亚型，其中ERα蛋白由ESR1基因编码。乳腺癌患者ESR1变异形式有扩增、重排和点突变等，与内分泌耐药有关的主要变异形式是点突变。
ESR1突变主要发生在配体结合区域（LBD），突变位点包括DG、YX、LQ、SP和EQ等，携带这些位点突变在无雌激素激活情况仍具有较强的ER活化能力。
未曾接受治疗的原发乳腺癌患者ESR1突变率约为3%，但在晚期乳腺癌患者尤其是曾接受AI治疗的患者ESR1突变比例升高（20%~50%）。
ESR1突变的患者转换芳香化酶抑制剂疗效不理想，但氟维司群仍有效。ESR1突变与否不影响CDK4/6抑制剂疗效，ESR1DG依维莫司联合较依西美坦获益更多，但YX未见依维莫司额外获益。
因此，携带ESR1突变YX患者，推荐氟维司群或氟维司群联合CDK4/6抑制剂，而携带DG患者推荐氟维司群单药，也可联合CDK4/6抑制剂或依维莫司。
专家组意见内分泌治疗是激素受体阳性复发/转移性乳腺癌患者优先推荐的治疗手段，结合患者绝经状态、无病间期与治疗史等因素，开展ESR1基因突变状态分析，对优化患者全程管理具有重要的临床价值。ESR1突变是激素受体阳性乳腺癌继发性耐药的重要机制之一，也是预后不良的指标，且携带ESR1突变的患者仍可能从氟维司群或联合方案的治疗中获益。3.PIK3CAPIK3CA在HR阳性乳腺癌中的突变率高达40%，突变主要位于螺旋域（EK和EK）或激酶域（HR）。
通过分析组织和血浆样本的分子标志物，BOLERO-2研究发现，mTOR抑制剂依维莫司联合依西美坦可克服内分泌耐药，但PIK3CA基因突变、FGFR扩增尚无法预测依维莫司疗效。FAKTION研究显示AKT抑制剂Capivasertib联合氟维司群克服AI耐药，且有改善OS的趋势。
亚组分析PIK3CA突变并不影响AKT抑制剂疗效。SOLAR-1研究结果证实，PI3Kα特异性抑制剂Alpelisib在PIK3CA突变晚期乳腺癌患者中，联合氟维司群获得显著生存获益，而在非PIK3CA突变人群较氟维司群获益差别不大。
综上结果显示，PIK3CA突变是PI3Kα抑制剂的疗效敏感性标志物，但其突变与否并不影响mTOR抑制剂依维莫司或AKT抑制剂Capivasertib疗效。
专家组意见PIK3CA基因突变不能预测激素受体阳性乳腺癌mTOR抑制剂依维莫司的疗效，但可作为预测激素受体阳性乳腺癌PI3Kα特异性抑制剂的敏感性标志物。现行PCR检测方法也可覆盖大部分PIK3CA突变形式，故建议应采用经认证的试剂和平台常规对复发/转移性乳腺癌患者开展检测，并积极探索NGS在包含PIK3CA、ESR1、HER2等多基因联合检测中的规范应用。乳腺癌一线治疗疗效的预测生物标志物
1.BRCA1/2具有明确遗传倾向的乳腺癌患者约15%携带BRCA1/2基因胚系变异，携带BRCA1/2基因致病突变者，不论女性还是男性，乳腺癌发病风险均大幅增加。
目前NCCN、ESMO、ASBS及CSCO等指南推荐适用BRCA1/2基因检测的人群为确诊时患者年龄较小，有高风险家族史以及TNBC患者等，但年龄、乳腺癌原发灶数量及家族史的定义等仍存在较大差异。
虽然携带BRCA1/2基因致病突变可增加乳腺癌发病风险，但其与乳腺癌预后的相关性还不明确，需要进一步前瞻性研究试验验证。
除BRCA1/2外，PALB2、BRIP1、BARD1、CHEK2、RAD51C、ATM等HRR通路相关基因的胚系突变亦可引起多种肿瘤发生风险升高，但这些基因检测的临床获益还要进一步评价。
BRCA1/2基因编码蛋白通过同源重组参与DNA双链损伤修复，BRCA1/2基因突变乳腺癌患者由于同源重组修复功能缺陷，可能对铂类或聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶［poly（ADPribose）polymerase，PARP］抑制剂等致DNA损伤药物更敏感。
PARP抑制剂奥拉帕利（Olaparib）用于转移性乳腺癌患者的Ⅲ期临床试验结果显示，Olaparib组与标准化疗组相比，携带BRCA1/2胚系致病突变的乳腺癌患者PFS延长了2.8个月，客观缓解率达59.9%，显著高于化疗组。
另一个PARP抑制剂Talazoparib在晚期乳腺癌中也显示出较标准化疗方案更长的PFS（8.6个月vs5.6个月）。
一项评价PARP抑制剂用于BRCA突变的HER-2阴性转移性乳腺癌患者疗效的Meta发现，单药PARP抑制剂较单药化疗显著改善了PFS（HR=0.56，95%CI：0.45~0.70）和ORR（HR=0.82，95%CI：2.82~6.10），且副作用的严重程度和发生风险均低于标准化疗组。
除了PARP抑制剂外，携带BRCA1/2基因突变的乳腺癌患者对含有DNA损伤药物（如顺铂、卡铂和丝裂霉素等）的化疗方案更敏感，但在接受新辅助化疗乳腺癌患者疗效还需验证。目前常用基于二代测序（NGS）平台的全外显子测序、SNP芯片分析、基因表达谱分析等检测BRCA1/2等基因突变评估肿瘤同源重组修复缺陷（homologousre
