根据中国心血管病报告显示[1]，在万名心力衰竭患者中，心肌病患者约占13.5-23.9％。心肌病又可分为原发性和继发性两大类，其中原发性心肌病大多有遗传机制的作用。遗传性心肌病是一组临床表现各异的心脏类疾病，其主要特点为在无其他负荷异常（如高血压）的情况下，发生的心肌结构与功能的异常[2,3]。不同类型心肌病的临床表现各异，但也有部分重合，且在疾病发展的过程中会发生转变，本文将分享遗传性心肌病的一些临床特征以供参考。

马懿等丨医学网

遗传性心肌病的遗传学研究

肥厚型心肌病（HCM）

HCM在人群中的发病率约为1/[4]，约占心力衰竭患者的12.9％，其临床特征主要为无其他诱因的心脏肥厚、心肌排列紊乱及纤维化，主要遗传方式为常染色体显性[4]。HCM患者的发病年龄和临床表现差异大，严重者会最终发展为心力衰竭，且存在无临床症状者猝死的现象[4]。

目前，至少发现11种肌小结蛋白的基因突变可以导致HCM的发生[5]。其中，最常见的是在60％以上的HCM患者中观察到的编码心脏型肌球结合蛋白C的基因MYBPC3和编码β肌球蛋白重链的基因MYH7上的突变[5]。其余基因上的突变，如TNNI3（心肌型肌钙蛋白I），TNNT2（心肌型肌钙蛋白T）和TPM1（原肌球蛋白α1链），约存在于5％的HCM患者中，更多与HCM相关的基因突变是家族或个体中独有的[5]。

不同基因型也可能与不同的HCM临床表型相关，比如，MYH7上的突变可能导致相对早发且严重的临床表现，而MYBPC3上的突变则导致发病相对迟缓[6,7]，但房颤的发生和严重性却与HCM基因型无关[8]。另外，携带多个致病性突变（尤其是编码肌小结相关蛋白）的患者更有可能临床表现出现时间早，病情进展严重，且发生心源性猝死、心衰及心血管相关死亡[7,9,10]。

扩张型心肌病（DCM）

DCM的发病率约为1/[11]，约占心力衰竭患者的36％，其临床特征一般表现为收缩功能障碍及左心室扩大[2]。通常情况下，DCM表现为常染色体显性遗传，但是也有少数关于X连锁、常染色体隐性和线粒体遗传的报道[8,12]。20％-35％的DCM患者表现为家族性遗传，其外显度与年龄成正相关，但即使同一家族内，患者的发病年龄与临床表现都可能存在较大差异[11]。另外，DCM还可能伴有肌营养不良、传导系统疾病和可能致命的心律不齐[13,14]。

目前，至少30种基因上的突变已被报道可能与家族性DCM有关，主要以心肌肌小节和相邻的Z盘蛋白的突变为主，比如编码肌联蛋白Titin的基因TTN，编码核纤层蛋白的基因LMNA，编码钠离子通道蛋白5α亚基的基因SCN5A等[11,15]。但由于TTN截断突变同时存在于约25％的DCM患者和2％-3％的健康人群中[16]，因此对TTN截断突变致病性的判断需要综合考虑其突变位置、类型及功能学研究，比如，与DCM相关的TTN截断突变主要集中于编码肌节的A带上，而I带上突变的致病性可能相对小一些[16,17]。

致心律失常性右室心肌病（ARVC）

ARVC的估计发病率约为1/[18]，其临床诊断一般是基于特征性的ECG、心律失常、结构或/和组织学异常，但明确的家族史和可能的致病性突变也有助于诊断[3]。其常见的遗传方式为常染色体显性遗传，但也存在罕见的常染色体隐性[19]、复合杂合子及双基因杂合子的遗传模式[20]。ARVC的心肌形态学异常与DCM类似，但其典型的临床特征为伴有心律失常而不是心力衰竭[2]。ARVC的临床表现与年龄相关，且外显度差异较大[2]。目前已报道的与ARVC相关的基因大都是编码桥粒蛋白的基因，如编码连接桥粒片珠蛋白的JUP，编码桥粒斑蛋白的DSP，编码桥粒斑菲素蛋白2的PKP2，编码桥粒芯糖蛋白2的DSG2和编码桥粒糖蛋白2的DSC2，这些基因上的突变可以解释约30％-70％患者中的ARVC[21,22]。

限制型心肌病（RCM）

RCM较为罕见，主要表现为由于心室壁僵硬而使其心脏充盈受损，舒张体积减少，但左心室壁厚度和射血分数正常或者接近正常。分为原发型和浸润型，经常合并HCM或DCM，也可能伴有骨骼肌营养不良[3,23]。原发型RCM通常为遗传性的，常染色体显性/隐性、X连锁和线粒体的遗传方式都报道[2]。与其他心肌病类似，家族性RCM也存在遗传异质性[3,24]。目前已报道的RCM相关基因主要为编码肌小结或Z盘的基因，如MYH7，TNNI3，TNNT2，TPM1，TTN和LBD3（LIM结构域结合蛋白3）等[25,26]。

左室心肌致密化不全（LVNC）

LVNC较为罕见，其临床特征是左心室内形成过量异常的肌小梁，是一种由于心脏发育晚期出现发育异常而导致心肌致密化不全的先天性心脏病[23,27]。患者的临床表现差异大，从无临床特征到严重的心力衰竭或心律不齐，也可能合并其他类型的心肌病或先天性心脏病[3,27]。在家族性LVNC患者中，常染色体显性/隐性、X连锁和线粒体的遗传方式都存在[27]。已报道过的与LVNC相关的基因大多是编码肌小结、离子通道和细胞骨架的相关蛋白，如MYH7，ACTC1（心脏α肌动蛋白），TNNT2，MYBPC3，SCN5A和LBD3等[28-30]。

遗传性心肌病的基因检测的方法和意义

目前，国际[3]及国内[23]的专家共识都一致认同，对于不同类型遗传性心肌病的基因检测，应采用至少覆盖了重要致病基因的外显子区及其侧翼区域的基因组合检测（GenePanel）。对于已诊断为HCM的患者，推荐至少包含MYBPC3，MYH7，TNNI3，TNNT2及TPM1的基因组合检测，或覆盖更多基因的综合性基因检测。而对于伴有典型性心脏传导阻滞和/或有过早猝死家族史的DCM患者，推荐进行综合性的或至少包含LMNA和SCN5A的特异性基因组合检测。

对于符合特别工作组诊断标准[31]的ARVC患者，进行选择性或者综合性（包括基因JUP，DSC2，DSG2，DSP，PKP2和TMEM43）的相关基因组合检测是有益的，而满足1项主要标准或2项次要标准的可疑ARVC患者也可以考虑进行基因检测[3,23]。另外，对于已根据病史、家族史及心电图/超声心动图而诊断为（疑似）RCM或LVNC的患者推荐基因组合检测，可以使患者获益。同时，在先证者中已经检测到明确的基因突变之后，推荐对患者的家属进行针对该突变的特异性筛查。

基因检测对于不同类型的遗传性心肌病患者都具有重要意义，尤其是可能发展为心力衰竭的HCM和DCM患者[3,23]。例如，DCM的基因检测结果可以指导治疗：携带有DES或LMNA突变的DCM患者高发心源性猝死，应考虑在疾病早期植入心律转复除颤器（ICD）而不是起搏器[3,23]。另外，在先证者中检测到致病突变后，对其家族成员进行该突变的特异性筛查，鉴别携带此致病突变的高危亲属，提前进行疾病的干预和治疗，同时可以使不携带该突变的亲属免于检测或长期随访[3,23]。

综上所述，遗传性心肌病的基因检测对于临床诊断和家属筛查意义重大，但我们也要清楚地认识到，心肌病的诊疗决策不能仅依赖于基因检测的结果，而应当基于综合全面的临床评估[3,23]。

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