丝虫病曾是第二致残因

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年的诺贝尔生理学或医学奖对中国而言具有非常特别的意义,它不仅是第一个中国本土的科学类诺奖,第一个中国生理医学诺奖,更经由屠呦呦之口,被视为传统医学送给世界的礼物,把中国传统医学的自豪感推向了史无前例的高潮。

在这样的高潮中,我们对与屠呦呦分享另一半生理医学诺奖的爱尔兰科学家威廉.坎贝尔和日本科学家大村智几乎视如无物。他们的贡献是什么?他们与我大中医屠呦呦齐名,也配么?

让我们从头---丝虫病说起吧。

丝虫病,那是什么病?

那是一个只在教科书中可见的病。中国是世界上第一个消除了丝虫病的国家,自年以来,已经连续十几年零发病。丝虫病是中国继天花和脊髓灰质炎后第三个被消灭的传染病。中国今天的医生没有机会在临床上见到这种病。

但是,它曾经是一个古老的、令人生不如死的病。解放前有民谣:“邹滕峄县,粗腿大蛋”、“沂河两岸,十人九疝”、“四人围桌桌,狗都钻不过”,是丝虫病的形象描述。患病者或腿肿如象,或阴囊肿如斗,或腹水肿如孕,一旦得上,终身丧失劳动力、行动力和性能力。被WHO列为第二大致残病因(WHO宣布的十大致残病因依次是:情感障碍、淋巴丝虫病、耳聋、精神发育迟滞、白内障致盲、癫痫、痴呆、脊髓灰质炎、精神分裂症和难产)。一旦得上丝虫病,病人往往不敢出门见人,上吊、离婚屡有所闻,演出多少人间惨剧。

它曾经肆虐全球热带亚热带地区,据WHO数据,年全球有淋巴丝虫感染者1.2亿,大约三分于非洲、印度和亚太。我国曾经是重度流行区,上世纪五十年代,我国有淋巴丝虫感染者万,受威胁人口高达3.4亿。单从数量看,丝虫病之危害尤甚于疟疾。

这样的一个病,我国年成功将之消灭,靠的是什么?

没有例外,靠的只有---科学。

古代当然没有“丝虫病”这个名字,因为古人不知道“丝虫”这个虫。古人描述的疾病如,膈病、足尰、癞疝、猞病、蒾病、膏热、热淋、冬瓜腿、大脚风、油火腿、粗腿、大蛋、白尿、流火、红筋胀、溜血胶、沙木脮、红丝瘇、瘇筋等等,大约就是丝虫病。《诗经》中云“既微且尰”,尰即下肢粗肿,也许就是象皮肿。《左传》曰“民愁垫隘,于是有沉溺而重膇”,重膇也是脚肿。医学典籍中记载的就更多了,可是却没有有效的治疗。清温病四大家之一的王孟英在《潜斋医案》中说:“凡水乡农人,多患脚肿,俗名‘大脚风’,又名‘沙木脮’,一肿不消,与寻常脚气发过肿消者迥异,治之辄无效”。

为什么无有效治疗?是因为古人对此病的病因一无所知,而不是庸医辨证不准。中医一点可怜的想象力总是毫无新意的被局限在风寒湿热燥火的排列组合中,关于丝虫病并无新意,也有无数种说法。《素问.至真要大论》认为“诸湿肿满,皆属于脾”。《诸病源候论》认为“水病者,由肾脾俱虚故也”“三焦不泻、经脉闭塞,故水气溢于肌肤而令肿也”“胞冷肾损,故小便白而浊也”。《归砚录》和《存存斋医话稿》“此因伤络瘀凝,气亦阻痹,风湿热杂入之邪,袭入而不能出也。”《医病简要》“其病由于湿热”。《潜斋医案》“因伤络瘀凝,气血阻痹,风湿热杂合之邪,袭入而不能出也,故病起必胯间结核而痛,恶寒发热,渐以下行至足”。总之,要么是外受风、湿之毒,要么是脏腑虚弱,脾、肾、或者三焦,众说纷纭,莫衷一是。所有这些说法连真实病因的边都没有摸到,怎么可能会有有效的疗法呢?

在新浪微博上,曾有网友晒出几张非洲丝虫病病人巨大阴囊阴茎的照片。这些噩梦般的图片,极具视觉冲击力,引得议论纷纷。我也好事一问:“中医如何治这病?”结果网友的回答五彩纷呈,极具想象力:艾熏排毒、败鼓皮、活血化瘀、拔罐、茄子挂门上、葡萄干、花菜、象牙蚌+牛鞭+马兜铃+人中黄......继续下去罗列几百种不成问题。这些方子看起来像调侃或搞笑,细想想,中医古籍中搜集的各种偏方验方单方经方,如《本草纲目》《肘后备急方》等等,也不过是如此,甚至更搞笑,并没有丝毫的高明之处。如《冷庐医话》记载一位不懂医的周老太太的单方,对于“两脚腐烂,诸药不痊”的丝虫病,“以古墓锻石细末掺之即愈,以治烂腿,无不愈者”。而近代中医名家恽鉄樵得意弟子陆渊雷也毫不违和地采用这位医盲老太太的单方:“试从陆定圃《冷庐医话》中,检出一首外治法,用晚蚕沙、海桐皮、木防己、片姜黄各9克,茅白术各3克,煎汤熏洗,须连日长期用之云。”一代中医大家陆渊雷,并不比网友恶搞高明半分。《归砚录》中关于丝虫病的饮食禁忌说:“忌一切辛热发物,尤忌蚕蛹”。淋巴管中的丝虫发育成长过程当然与辛热发物、蚕蛹无丝毫关系,正如与网友说的“挂茄子于门”无丝毫关系一样。

丝虫病之所以能最终被消灭,首先要归功于真正病因的揭秘。

象皮病具有地方性,当时欧洲医学界主流认为是地方特殊的瘴气引起的,这与中医以及一切传统医学的朴素认识一模一样。幸运的是,19世纪的医学已经开始迈入科学之门,瘴气这种想当然的东西对于科学医学而言毫无意义。对“不明病原体”的强烈好奇心是科学固有的特质之一,由此而开展的探索艰难而有趣。

年,法国医生Jean-NicholasDemarquay在一名古巴病人的阴囊积液中发现了蠕动的丝状小虫,证实为一种新发现的寄生虫。年,巴西医生OttoE.H.Wucherer在一名血尿病人的尿液里观察到丝虫。年,英国医生TimothyRichardLewis则在病人的乳糜尿和血液中同时发现丝虫。不同国家的医生,在不同病人的身上看到同样的虫子,这个就是本质;这与不同中医对同一个病人会辨出不同的证形成鲜明对比,远离本质才会如此多变。

但是,就像疟疾一样,仅仅看到虫子还不行。这个丝虫是怎样传给人,又是怎样从一个人传给另一个人的呢?这个重大问题不解决,还是无法有效的指导实践。Lewis想进一步揭秘此事,他把病人身上获得的丝虫拿来喂狗、兔子、青蛙等动物(动物喂食实验),却没有获得成功。

获得成功的是被誉为“热带医学之父”的英国医生曼逊(PatrickManson,-)。曼逊怀着传道者的热情,于年来到台湾高雄,为台湾带来最初的现代医学。年,他又来到厦门,在这里他接触到大量的象皮病,他不满足于做手术治疗一个一个的病人,而是强烈要搞清楚象皮病的原因,“我强烈地期待得知象皮症的原因,而不是一直在手术床边开刀。”这是伟大医生和平庸医生的分水岭。年,曼逊回到英国去寻找答案,他埋头学习最新文献,得知Lewis的发现。作为西医,只会学习最新文献,而不会去古老的经典里寻求答案,在一百多年前就是这样了。学到新知的曼逊买了一台新式显微镜,年,怀着救苦救难的大慈悲心,离开热恋的情人,再次来到厦门。他给恋人的信中写道:“亲爱的依莎贝尔小姐,这也许是我给你的最后一封信了。当伦敦午夜的雾笛响起,就是我要离开的时间,再度回到中国,我日夜梦回的所在。成千上万的中国人,染着可怕致死的嗜血丝虫、血吸虫、疟疾,在还没有认识耶稣基督的救恩前,病魔就先夺去了他们的性命。中国需要我!藉着高明的医术,移去他们的封闭与保守……亲爱的依莎贝尔,充满了如火热情的我,在短短相聚的十个月里,不是在图书馆里苦读,就沉湎在显微镜前,很少对你细语呢喃,情话深诉,真是满心的歉疚。对中国人苦难的负担,使我无法扮演一个好情人。但是,如果回到福音的战场,你将发现我是全力以赴的一流战士。亲爱的,你愿意来中国吗?”

依莎贝尔说愿意,曼逊回到厦门后不久,她也赶了过来。他们在中国结了婚,医院,边做手术治病救人(仅在年,就做了台手术),边研究象皮病。曼逊在患者血液中也观察到了嗜血丝虫,并发现,这种丝虫喜欢夜间活动,密密麻麻,多达千万。无数的丝虫阻塞淋巴管,淋巴循环受阻,导致腿、阴囊等部位畸形肿大。他也象Lewis一样做动物喂食实验,也一样的失败。在无数次失败后,不知道什么原因,曼逊突然从地理流行病学得到启发,因为厦门常见的两种蚊子的分布状况和象皮病的地理分布一致,他想到了蚊子。医学史上有太多类似的事情,我们喜欢以成败论英雄,喜欢把功劳归于那个灵感,而无视之前漫长枯燥看来毫无效果的无数实验;其实,那些扎实的无数失败才是成功的根本。屠呦呦们进行了无数失败的实验,最后找到青蒿素,功劳居然被归于一本古旧医书中一个毫不起眼的偏方,再进一步归于中医,是一样的故事。曼逊灵感爆发后做了一个著名的实验,他让一个象皮病患者睡在引进大量蚊子的封闭房间,第二天烟熏蚊子后捕捉,在显微镜下解剖蚊子。观察的结果,嗜血丝虫不但没有被蚊子的胃消化,反而在蚊子体内继续成长。这一结果使后继研究者把注意力和思考方向转到蚊子身上,原来这个可怕的疾病竟然是通过蚊子传播的。与弥天漫地的“瘴气”相比,蚊子不是好对付多了吗?所以,防治象皮病,不能靠祛湿毒风毒,不能靠提高正气,而是要靠改善环境卫生,灭蚊防蚊。这一发现是公共卫生的重要里程碑,它不仅直接改变人类与象皮病战斗的方向,也启迪了疟疾传播媒介(按蚊)的发现,与包括屠呦呦在内的至少四个疟疾相关诺奖有关。

曼逊在血吸虫和疟疾、锥虫等领域也有重大贡献,被称为“热带医学之父”,实至名归。他一生与中国缘分匪浅,不仅给李鸿章治过病,更创办了“香港西医书院”(香港大学前身),为中国培养现代医学的医生。其第一届毕业生中有一位名叫“孙中山”,后来成为中华民国的国父。

年以前,我们不知道究竟有多少丝虫病人,也不知道分布范围,几千年就是这么稀里糊涂过来的。由于现代医学搞清楚了丝虫病的病因和传播途径,才使得大范围的流行病学调查得以实现。我国五十年代和七十年代进行过两次大规模(年以来,全国共血检达7.2亿人次)的丝虫病流行病学调查,采用的方法是地毯式血检,ELISA血清学方法。我记忆中小学时村里曾经有过这样的血检,半夜时,血检人员到一家家床头扎耳垂抽血样,很多人在睡梦中被采血,我们小孩有的会起来跟着看热闹。流行病学调查结果,山东、河南、安徽、江苏、湖北、湖南、四川、贵州、广东、福建、江西、浙江12个省和上海市、广西壮族治区共个县市流行丝虫病,全国受丝虫病威胁的人口约3.4亿,全国有丝虫病病人.4万。这个数据使人难以相信,竟然有这么多!连上海和江浙这样的发达地区都不能免!

中国是世界上第一个消除丝虫病的国家,中国是怎么做到的呢?

中国经验的第一条是,以消除传染源为主。丝虫病的传染原是丝虫病病人和微丝蚴阳性感染者,通过地毯式血检,可以把传染源全部找出来;望闻问切对此毫无用处。根除了传染源,蚊子也无所施其传播之术。灭蚊防蚊当然也是办法,但成本太高,而且无法实现。

中国经验的第二条是,制定以微丝蚴率降至1%以下为停止干预措施的指标。只要降到1%以下,就足以阻断丝虫病的传播,以后监测就够了。

中国经验的第三条是,全民普服0.3%的乙胺嗪药盐(全国达2.1亿人次)。乙胺嗪年被发现用于治疗丝虫病,但副作用较大,广泛使用难以被大众接受。中国山东省创造性的把乙胺嗪掺入食盐,边吃饭边吃药,每人每天平均服用40-50毫克乙胺嗪,经过多万人的推广应用,取得了突破性的防治效果。药盐在全国推广后,极大地加速了我国消除丝虫病的进程。

中国的丝虫病主要是马来丝虫和班氏丝虫所致,世界上还有其他类型的丝虫,比如帝汶丝虫、盘尾丝虫、常现丝虫、链尾丝虫罗阿丝虫和欧氏丝虫等。其中,盘尾丝虫导致的丝虫病俗称河盲症,尤为酷烈,它是由蚋(又称黑蝇、黑蚊)叮咬而传播的。盘尾丝虫最恐怖的是它会在人眼中挖洞而致盲,携带此虫的黑蝇被称之为“世界上危害最持久、最让人沮丧的叮人昆虫”。在非洲,河盲症总数有万之多。在非洲西部的一些村庄,55岁以上的人群中因河盲症而失明者高达60%。中国没有这样的病,对马来和班氏丝虫有效的乙胺嗪,对盘尾丝虫效果却不佳。寻找更好的药物成为全世界医学家的共同目标。

这个新药就是阿维菌素,一个和青蒿素一样的神药,使无数人免于失明和死亡。威廉.坎贝尔和大村智因为这个“神药”而与屠呦呦一起获得年生理学医学诺奖。阿维菌素的研制过程也是一个传奇,与青蒿素颇有异趣。

自从年弗莱明发现青霉素,年青霉素大规模生产以来,医学家们就一直挖空心思想要发现更多的抗生素。年,赛尔曼.瓦克斯曼(-)和他的研究生A.Schatz从土壤和鸡的咽喉中分离出一种不同于青霉素的新抗生素---链霉素,成为肺结核治疗的一个里程碑。这给药物学家们以启示,土壤里会不会还有其他的抗生素呢?制药巨头---默克公司的科学家们为此设计了一个庞大的计划,从世界各地搜集了4万多种土壤样品,想从中挖出金子。这和“任务”海选数万种化合物最后提炼出青蒿素几乎是一样的故事。年,日本北里研究所的大村智向默克提供了50份土壤细菌样品。大村智是有机化学家,他建立了许多筛选天然活性物质的原创性方法,发现了几百种新型活性化合物。他交给默克的样品按默克的说法,实际上是经鉴定不能产生已知抗生素的菌株,能产生的他留作自用了。

药物发现的历史中充满了偶然。年,默克公司的寄生虫专家坎贝尔及其团队对4万多份土壤细菌样品进行大海捞针般的筛选试验,最终,代号OS的样品见证了奇迹,它能杀死多种动物模型的寄生虫。这个样品正是大村智提供的50个样品中的一个。OS中能杀死寄生虫的活性成分被提纯出来,命名为阿维菌素(Avermectin)。接着,默克的科学家们又对阿维霉素进行化学修饰,得到疗效更佳的伊维菌素(Ivermectin)。

伊维菌素刚开始是作为兽药上市的,它获得了极大的成功,雄踞兽药市场冠军十数年,为默克公司带来了丰厚的利润。对动物有效,对人如何?能否用于河盲症?默克公司为了验证这一想法,以一位年轻的传染病学家穆罕默德·阿齐兹(MohammedAziz)为首组成团队,开展了一个大规模的多国参与的双盲对照临床试验,再次获得极大的成功,伊维菌素的疗效远胜于传统的乙胺嗪,而且副作用更小,服用更方便,一年只需口服一片即可。这一成功也改变了世界卫生组织对付河盲症的根本策略,此前,世卫组织试图通过喷洒药物消灭传播媒介黑蝇来控制河盲症,费用昂贵而收效甚微。

河盲症主要流行于贫穷的非洲国家,即使一年一片药,病人也无法承受。这时候,默克的首席执行官瓦杰洛斯做了一个重要的决定:“默克将向世界上所有受危及的需要者免费发放河盲症药,直至这类疾病被根除。”

这个瓦杰洛斯正是以零利润转让转基因乙肝疫苗技术给中国的我们的朋友和恩人。河盲症因为他的无私馈赠而即将消灭,正如他自己所言:“这将是人类历史上第一个案例:一家公司贡献的一种药物,根除了世界上的一种疾病。”与药物的发现者相比,根除河盲症,瓦杰洛斯的贡献也许更大。

回到文章的开头,丝虫病作为人类第二致残病因,最终被人类征服,过程中的科学进步和人文光辉,足以彪炳史册,启迪后人,岂能因无中国人参与而忽之哉!

余向东



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