8月19-20日，由中国抗癫痫协会和首都医科医院联合主办的“天坛国际癫痫会议”在北京召开。来自医院周列民教授演讲的《生育期女性癫痫的个体化治疗》。
作者｜光亚
来源｜医学界神经病学频道
周列民教授医院
据资料显示，3%-5%的癫痫患者会面临妊娠。妊娠期癫痫发作本身会导致胎儿畸形，医生不得不通过抗癫痫药（AEDs）控制其发作，但AEDs又有致畸性。AEDs控制癫痫发作与它的致畸性成为一对矛盾，临床到底该如何做抉择？
1抗癫痫药致畸风险有排序国际最大癫痫孕妇妊娠登记中心：
●北美中心的资料显示，除了加巴喷丁（GBP），服用其他AEDs的致畸风险均高于未服药患者，其中，丙戊酸是致畸风险最高的；
●欧洲中心则分析了卡马西平（CBZ）、拉莫三嗪（LTG）、苯巴比妥（PB）、丙戊酸（VPA）在高剂量和低剂量时的致畸风险，发现高剂量较低剂量的致畸风险加大。
常见严重胎儿畸形包括房/室间隔缺损、神经管缺陷、唇腭裂、尿道下裂等，不同抗癫痫药引起畸形类型不同。苯巴比妥（PB）最常引起房/室间隔缺损，丙戊酸（VPA）引起神经管畸形、心血管畸形、唇腭裂都较高。
可以说，妊娠期没有一个抗癫痫药是绝对安全的。肯定的是，AEDs多药联合致畸率高于单药治疗组，多药组合中联合丙戊酸（VPA）治疗致畸率显著增加。单药治疗致畸风险排序中：
●第一位是丙戊酸（VPA），它的单药致畸率最高（6%-13%）；
●第二位是苯巴比妥（PB）；
●第三是托吡酯（TPM）；
●其他依次为卡马西平（CBZ）、苯妥英（PHT）；
●左乙拉西坦（LEV）、拉莫三嗪（LTG）的致畸风险最低。
北美癫痫孕妇妊娠登记中心的数据显示，丙戊酸（VPA）致畸与剂量正相关；欧洲癫痫孕妇妊娠登记中心的数据也提示，丙戊酸（VPA）、拉莫三嗪（LTG）和卡马西平（CBZ）及苯巴比妥（PB）致畸与剂量正相关。
2抗癫痫药为何会致畸？芳香类抗癫痫药物如卡马西平（CBZ）、苯巴比妥（PB）和苯妥英（PHT）等，这些芳香氧化物的中间代谢物通过环氧化物水解酶降解，但因胎儿该酶低水平和个体基因多态性导致芳香氧化物中间代谢过多，后者以共价键与细胞结合导致细胞功能紊乱或死亡。
另外，胎儿超氧化物歧化酶（SOD）低，清除自由基能力差，AEDs中间代谢物增加自由基导致氧化应激损伤。
还有由于叶酸吸收障碍或叶酸受体不敏感，以及表观遗传学因素引起胎儿畸形。
3叶酸缺乏如何导致神经管畸形？年，Hibbard和Smithells首次发现叶酸缺乏可能与神经管畸形（NTDs）发生相关；年，Smithells等再次验证了孕期补充叶酸可降低胎儿罹患NTDs的风险。抗癫痫药是否影响叶酸代谢而致畸？
事实上，AEDs导致叶酸水平的降低和同型半胱氨酸水平升高是神经管缺陷的病理基础。例如拉莫三嗪（LTG）和丙戊酸（VPA）都可引起叶酸吸收与代谢障碍。
表观遗传学是当前学术热点。有研究已证实，丙戊酸（VPA）通过选择性改变甲基化水平、选择性抑制组蛋白脱乙酰酶影响基因表达，从调控RNA层面引起胎儿畸形，且不同个体基因型的差异与致畸率也有关联。
4小结不管从表观遗传学还是其他角度，不少AEDs的确有导致胎儿畸形的毒副作用，在研究证据给出完美答案前，临床解决问题还需综合考量。
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