主讲：郑梅玲整理：万小容审核：郑梅玲
年7月26日，我院妇产科优生遗传室郑梅玲主任为规培学员进行了专题讲座——《染色体疾病的产前筛查和产前诊断》。
一、概述：出生缺陷的原因：1、遗传：染色体异常、基因异常；2、环境因素。产前筛查和产前诊断是预防出生缺陷的重要措施，而产前筛查的目标疾病主要是染色体异常。
二、染色体异常的发病机制、临床特征及预防措施。
（一）发病机制
1、染色体数目异常：由于配子细胞在减数分裂时染色体不分离引起，包括非整倍体和多倍体，非整倍体是指缺失或重复一条染色体；多倍体：是指多一整套染色体。
2、染色体结构异常：是指染色体出现了断裂，导致各种不正常的重组，包括易位、缺失、重复、倒位、异染色质，其中易位是结构异常的主要表现。
（二）主要临床表现
1、智力发育异常：包括环境与遗传因素。遗传因素：单基因病（如苯丙酮尿症）占5%，多基因遗传病（如先天性脑积水）占5%，染色体异常占15-30%，遗传与环境共同所致占50%。
2、生长发育异常
（1）新生儿颜面丑陋：常与染色体的微小缺失或重复有关。
（2）新生儿外阴难以辨认性别：外阴像女性时，染色体核型有可能46,XY，如：睾丸女性化综合征；男性严重的尿道下裂等。外阴像男性，染色体核型可能是46,XX，如先天性肾上腺皮质增生征（21羟化酶缺乏）等。
（3）先天性心脏病：约50%唐氏综合征患儿合并先心病，90%以上的18三体儿合并有室间隔缺损。
（4）青春期第二性征发育不良：如Turner综合征：临床特征是身材矮小，智力低下，原发闭经，第二性征及生殖器官发育不良，颈蹼等；Klinefelter综合征：男性无生育能力，第二性征发育差，女性化，身材高大。
3、复发性流产：通过对妊娠早期流产绒毛染色体分析，发现50%以上存在染色体异常，多数为非整倍体异常。
4、不明原因的死胎、死产及新生儿死亡：大多数染色体异常胎儿在孕早期自然流产，少部分可在妊娠晚期发生死胎，死产或新生儿死亡。这与染色体异常严重程度有关。
（三）预防措施：遗传咨询（婚前、孕前和产前咨询）及产前筛查与产前诊断。
1、产前筛查的疾病：唐氏综合征、18三体、13-三体、神经管缺陷、先天性心脏病。
唐氏综合征：主要表现智力低下，是最常见的染色体非整倍体异常，发病率约为1:，随母年龄增高发病率增高。包括以下3种类型：
（1）完全型：由于染色体不分离引起的21三体，占唐氏综合征的96％。生育该类型的唐氏综合征的母亲再次生育患儿的风险小于1％。这种类型的患儿的父母染色体是正常的。
（2）嵌合体型：即在同一个体中既存在正常二倍体细胞株，又存在21三体型异常染色体核型细胞株，约占全部先天愚型的1%，临床表现轻重取决于正常和异常细胞所占比例。再次生育患儿的风险非常低。
（3）易位型：约占Down综合征的4％，易位是指染色体断裂以后，断片离开原来位置转移到另一部位其通常发生于两条近端着丝粒染色体之间。若父母一方是21染色体易位携带者，则再次生育患儿的风险在10-25%之间。18三体综合征：异常表现多种多样，可有生长发育迟缓，眼裂小，耳畸形低位，手显特殊指交叉握拳状，肌张力高，90％合并先心病，25％表现有通贯手，一般出生后2个月死亡，心脏及内脏畸形是主要致死原因。
13三体综合征：出生20天，先天性心脏病，脐膨出术后，尿道下裂。
神经管畸形及先天性心脏病可通过B超筛查。
2、产前筛查的标志物：
（1）甲胎蛋白（AFP）：是一种糖蛋白，妊娠早期由卵黄囊产生之后由肝脏合成，经胎儿尿和羊水代谢，孕15周时血清中可测。染色体异常胎儿的母体血清中AFP水平偏低。
（2）绒毛膜促性腺激素HCG：HCG≥2.5MOM
（3）非结合雌激素∪E3：是在胎儿肝脏由硫酸脱氢表雄酮转化为16-a羟基硫酸脱氢表雄酮，再在胎盘中转化为∪E3。患儿母体血清值较正常孕妇偏低（约25%）。
（4）抑制素A(InhibinA)：是由黄体继而由胎盘产生，在怀有Ds胎儿的孕妇血清中InhibinA升高。
（5）妊娠相关血浆蛋白A（PAPP-A）：是一种由胎盘合体滋养细胞产生的糖蛋白，反映胎儿宫内发育情况、胎盘功能。胎儿染色体异常时母血PAPP-A水平明显低于正常孕妇。
（6）胎儿颈部透明层（NT）：染色体异常胎儿淋巴回流障碍，颈后部皮下水肿，增厚，B超下可见胎儿颈后部呈现一透明区域，即颈部透明层(NT)，在孕11-13周测量，DS胎儿NT≥3mm。是目前广泛认可的孕早期超声筛查胎儿染色体异常的指标。
3、唐氏综合征产前筛查时间及适应人群
年龄小于35岁的所有孕妇都应行产前筛查，高风险者进行产前诊断确诊。根据筛查时间可分为孕早期筛查和孕中期筛查。
妊娠早期筛查（孕11～13周）：包括血清学检查PAPP-A和freeβhCG，超声检查（NT值），或两者结合。血清学筛查+B超联合筛查Ds检出率达89%（假阳性率5%）妊娠中期筛查(妊娠15～20+6周)：二联筛查：AFP+hCG；三联筛查：uE3+二联；四联筛查：InhabinA+三联。（
4、孕妇外周血胎儿游离DNA产前筛查
适用人群：
（1）血清学筛查显示胎儿常见染色体非整倍体风险值介于高风险切割值与1/之间的孕妇。（2）有介入性产前诊断禁忌证者（如先兆流产、发热、出血倾向、慢性病原体感染活动期、孕妇Rh阴性血型等）。（3）孕20+6周以上，错过血清学筛查最佳时间，但要求评估21三体综合征、18三体综合征、13三体综合征风险者。
慎用人群：
（1）早、中孕期产前筛查高风险；
（2）预产期年龄≥35岁；
（3）重度肥胖（体重指数40）；
（4）通过体外受精——胚胎移植方式受孕；
（5）有染色体异常胎儿分娩史，但除外夫妇染色体异常的情形；
（6）双胎及多胎妊娠。（7）医师认为可能影响结果准确性的其他情形。
不适用人群：
（1）孕周12周。（2）夫妇一方有明确染色体异常。（3）1年内接受过异体输血、移植手术、异体细胞治疗等。（4）胎儿超声检查提示有结构异常须进行产前诊断。（5）有基因遗传病家族史或提示胎儿罹患基因病高风险。（6）孕期合并恶性肿瘤。（7）医师认为有明显影响结果准确性的其他情形。
（四）产前筛查的注意事项：
有关产前筛查的遗传（1）目前针对的是：神经管畸形、21、18三体综合征进行筛查，通过筛查能够检出70%的唐氏综合征和85%的18三体综合征和神经管畸形。（2）检查结果只反映胎儿罹患染色体异常风险的大小，并非最终诊断，不能做为终止妊娠的依据。（3）适宜孕周：15-20+6周（4）如果有产前诊断指征应该充分告知！（5）孕妇外周血胎儿游离DAN产前筛查要掌握适应人群，慎用人群和禁用人群，知情告知。（6）对于有遗传病家族史的高风险孕妇或有异常生育史、本次妊娠有不良接触史或唐氏筛查高风险的孕妇应做进一步产前诊断。（7）在唐氏高风险孕妇中，有1.6%染色体变异不能通过核型检出，羊水检查并不能发现所有异常。
三、产前诊断
1、产前诊断适应症
（1）高龄孕妇：即分娩时年龄大于等于35岁者。（2）曾出生遗传病患儿者：既往曾生过一个染色体三体（21三体）或性染色体异常者。（3）夫妇是单基因病基因突变携带者或曾出生患儿，基因突变已明确。（4）夫妇一方为染色体结构异常的携带者。（5）产前筛查提示高风险。（6）超声检查提示异常或多项软指标者。（7）妊娠期致畸物接触史：特别是妊娠早期。（8）曾有原因不明的流产，死产，畸胎及新生儿死亡史。
2、产前诊断的方法：细胞遗传学---染色体检查；分子遗传学---基因检测；影像学---超声、MRI。
总之，染色体异常胎儿的出生，可以通过产前诊断有效控制。产前筛查及超声检查可以发现高危孕妇，从而进行产前诊断。
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